11. 신호(3)

11. 신호(3)

동일한 신호 전환 경로의 다른 부분에 결함을 가진 다른 암세포들도 존재한다. 이러한 비정상적인 세포의 결함과 정상 세포의 신호전달 과정을 비교하면 전체 신호전달 경로를 찾을 수 있다. 전에 언급한 G 단백질인 Ras는 단백질 인산화효소 연속반응이라는 신호 전환 경로를 구성하는 일련의 추가적인 반응을 시작하는데, 여기서 하나의 단백질 인산화효소가 다음 인산화 효소를 활성화하는데 이러한 과정이 반복해서 일어난다. 이러한 연속 반응을 통해 여러 세포 활성을 조절하는 데 핵심적인 역할을 한다. 각각 활성화된 단백질 인산화효소는 효소로써 여러 개의 표적 단백질을 인산화하기 때문에 연속반응의 각 단계에서 신호가 증폭된다. 세포막에 도달한 최초 신호에 담긴 정보가 핵으로 전달되어 여러 유전자의 발현이 변하게 된다. 여러 단계에서 이 과정에 일정 정도의 특이성이 부여된다. 따라서 연속 반응의 각 단계에 서로 다른 표적 단백질이 있어 다양한 반응이 나타날 수 있다.

2차 전달자는 수용체와 표적 분자 사이에서 신호를 증폭할 수 있다. 케이스 웨스턴 리저브 대학교의 서덜랜드와 동료들은 에피네프린 호르몬에 의한 간의 글리코젠 가인산분해효소의 활성화를 연구하는 과정에서 에피네프린이 단순히 세포질만 들어 있는 곳에 첨가되어도 가인산분해효소가 활성화되지 않는다는 결과를 통해 신호를 전달하는 2차 전달자가 있다는 가설을 세웠고 실험을 통해 고리형 AMP로 알려진 2차 전달자의 존재를 확인했다. 수용체 결합의 특이성과는 달리 2차 전달자를 통해 세포는 세포막에서 일어나는 한 번의 사건에 대해 세포 안에서 여러 사건으로 반응한다. 따라서 2차 전달자는 신호를 빠르게 증폭시켜 분배한다. 예를 들어 한 분자의 에피네프린 결합이 여러 분자의 cAMP 생성으로 이어지며 이 cAMP는 많은 표적 효소를 활성화한다. 에피네프린과 간세포의 경우, 글리코젠 가인산분해효소는 에피네프린에 의해 활성화되는 여러 효소 중 하나이다. 2차 전달자는 대개 다른 신호전달 경로 사이의 크로스토크에 관여한다. 에피네프린 수용체의 활성화가 세포에서 cAMP가 합성되는 유일한 방법은 아니며 세포 안에 cAMP에 대한 다수의 표적이 존재하며 이런 표적들은 다른 경로의 일부이기도 하다.

지질 유래 2차 전달자: 인지질은 세포막의 구조적 성분으로서 역할뿐만 아니라 신호 전환에도 관여한다. 특정 인지질이 인지질 분해효소에 의해 가수분해되면, 2차 전달자가 형성된다. 인지질인 포스파티딜이노시톨 2 인산이 가수분해될 때 형성되는 지질 유래 2차 전달자에 대한 많은 연구가 되어 있다. 요약하여 이노시톨 3 인산(IP3)과 디아실글리세롤(DAG)는 둘 다 2차 전달자로서 서로 의존적이면서 각기 다른 방식으로 작용하여 단백질 인산화 효소를 활성화한다. PKC는 광범위한 표적 단백질을 인산화하는 단백질 인산화효소 그룹에 속하며 조직이나 세포의 종류에 따라 다양한 세포 반응을 끌어낸다.

칼슘 이온: 거의 모든 세포에서 칼슘 이온은 매우 적다. 세포 밖과 소포체 안의 칼슘 농도는 세포기질보다 월등히 높다. 세포막과 소포체 막에 있는 능동수송 단백질이 칼슘이온을 세포기질로부터 퍼내서 이러한 농도 차이를 유지할 수 있다. cAMP와 지질 유래 2차 전달자와는 달리 칼슘 이온은 세포 내 농도를 증가시키기 위해 합성될 수 없다. 하지만 칼슘 이온 농도는 이온 통로의 개폐와 막 펌프의 작용에 의해 조절된다. IP3를 포함한 여러 신호가 칼슘 통로가 열리도록 유도한다. 예를 들어 난자에 정자가 침입하는 것은 칼슘 통로의 대규모 개방을 유발하는 매우 중요한 신호이고, 그 결과 막 수정된 수정란이 세포분열과 발생을 준비하도록 하는 수많은 극적인 변화를 유도한다. 칼슘 통로를 여는 최초의 신호가 무엇이든지 통로의 개방은 세포기질에서 칼슘 이온 농도를 매우 증가시킨다. 증가한 칼슘 이온은 단백질 인산화효소 C를 활성화하며 그 외에도 많은 종류의 세포에서 다른 이온통로를 개방하고 세포 외 방출에 의한 분비를 자극한다.

일산화질소: 대부분의 신호전달 분자와 2차 전달자는 세포의 수용성 또는 소수성 구성요소에 녹아 있는 용질이다. 따라서 기체가 신호 전환 활성을 가지고 있다는 발견은 매우 놀라운 일이다. 일산화질소는 신경전달물질인 아세틸콜린과 혈액이 더 많이 흐르도록 혈관을 둘러싸고 있는 평활근을 이완시키는 작용 사이의 신호 전환 경로에서 기능하는 2차 전달자이다. 체내에서 일산화질소는 일산화질소합성효소에 의해 아미노산인 아르지닌으로부터 만들어진다. 내피세포 표면의 아세틸콜린 수용체가 활성화되면 막으로부터 경로를 통해 IP3가 방출되어 ER 막의 칼슘 통로를 열고, 결과적으로 세포기질의 칼슘 이온 농도가 증가한다. 그 후에 칼슘 이온은 일산화질소 합성효소를 활성화하며 일산화질소가 합성된다. 이는 화학적으로 매우 불안정하여 산소 기체와 다른 작은 분자들과 매우 빠르게 반응하는 특징이 있다. 일산화질소가 쉽게 확산하여도 멀리 가지 못하는 특징 또한 있다. 내피세포는 바깥쪽에 있는 평활근 세포와 매우 가까워 일산화질소는 평활근 세포에서 구아닐산 고리화 효소를 활성화한다. 이 효소는 또 다른 2차 전달자인 고리형의 형성을 촉진하여 근육세포의 이완을 일으킨다. 이렇게 신호 전환에 일산화질소가 참여한다는 사실의 발견을 통해 니트로글리세린이 심장에 혈액 공급이 부족하여 생기는 가슴 통증인 협심증을 치료하는 데 사용된 원리를 이해할 수 있게 되었다.